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中药复方治疗白血病作用机理研究获重大突破
[  时间:2008-03-13 10:50:33 | 作者: | 来源:中国中医药报]

                                                                   中药复方治疗白血病作用机理研究获重大突破
                                                        用中药复方原理设计联合治疗方案的成功范例   

  本报讯  (记者柴玉 通讯员汪敏)我国第一次用生物化学研究方法,在分子水平阐明中医复方黄黛片治疗白血病的多成分和多靶点的作用机理取得重大突破。该项研究证明,中药方剂君、臣、佐、使的配伍原则不仅科学,而且具有强大的生命力,有助于增强人们对传统医学、传统文化的自豪感与自信心。该成果日前被《美国科学院院报》接受,并给予高度评价。

  白血病是40岁以下男性、20岁以下女性最常见的“杀手”,其中急性早幼粒细胞性白血病(APL)以大量幼稚的白血病细胞在体内堆积、严重出血、具有15/17号染色体交互易位,及其产生的PML-RARα癌基因为特征,成为恶性程度最高的白血病。我国学者利用全反式维甲酸、三氧化二砷(砒霜)治疗这种白血病,明显改善了病人的预后。而根据中医方药配伍原则,上海血液学研究所进一步联合应用上述两种药物,使患者5年生存率达到94%以上。

  然而,在分子医学尚未问世、PML-RARα尚未被认识的上世纪80年代,解放军大连210医院的中医专家黄世林教授在辨证与辨病相结合的基础上,以驱邪扶正、解毒清热、益气活血为治则,设计了由雄黄、青黛、丹参、太子参组成的复方黄黛片。此后,安徽天康药业有限公司按照严格的现代工艺,批量生产了该药。近年,一项由中国医学科学院天津血液病医院、上海交通大学附属瑞金医院、山东大学齐鲁医院、山东省立医院、辽宁中医学院附院、苏州大学附属第一医院、南京医科大学附属南京第一医院等开展的多中心临床研究,证实了复方黄黛片的疗效。研究还发现,雄黄、青黛、丹参的有效成分分别为四硫化四砷、靛玉红与丹参酮IIA。不过,复方黄黛片在分子水平的作用机理一直未被揭示。

  为了在分子水平阐明中药复方的作用机制,在中医与西医这两个系统之间架起桥梁,上海交通大学瑞金医院、上海血液学研究所医学基因组学国家重点实验室、中国科学院广州生物医药与健康研究院肿瘤分子靶向疗法研究室、上海交通大学系统生物医学研究中心、环境科学与工程学院、上海交通大学医学院生物统计教研室的科研人员,在陈竺、陈赛娟院士的带领下,采用分析与整合的研究手段,对复方黄黛片的作用机理进行了深入研究。

  该项最新研究发现,在急性早幼粒细胞性白血病(APL)的小鼠模型,单独应用硫化砷可延长白血病小鼠的生存期,三药联合则明显强于单独或两药联合产生的治疗效果。在白血病细胞模型,硫化砷、丹参酮单独应用时可引起白血病细胞一定程度的分化,而三药联合可使白血病细胞“改邪归正”,分化成熟。在分子水平上,三药联合可显著增强由硫化砷引起的对PML-RARα癌蛋白的降解破坏,因此是“去邪”的作用,而硫化砷是君药。在正常情况下,造血细胞由幼稚到成熟的分化过程中,促进细胞分化的基因(属“正”的因素)必须逐渐增高,而抑制细胞分化的基因(可认为是“邪”的因素)必须相应减少;在细胞周期的调控方面,促进细胞周期的蛋白(“阳”)与抑制细胞周期的因子(“阴”)必须维持平衡。在白血病的情况下,“正”往往受到压制而“邪”盛,“阳亢”而“阴虚”。值得注意的是,在药物作用下,促进细胞分化的基因表达明显增高,抑制细胞分化的基因显著降低,丹参酮在其中起重要作用;促进细胞周期的蛋白明显得到压制,而抑制细胞周期的蛋白显著增多,其中靛玉红发挥重要作用,因此中药复方可以扶正去邪,调整阴阳,且证实丹参酮是臣药,靛玉红是佐药。该研究还发现,丹参酮与靛玉红通过增加负责运输硫化砷的水甘油通道蛋白9的含量,促使进入白血病细胞的硫化砷明显增多,因此二者都起到“使药”的作用。复方黄黛片通过各组分的联合应用,产生大于三个组分加和的协同效应。

  美国耶鲁大学医学院Yung-Chi Cheng教授认为,该研究是一项十分令人感兴趣、具有高度科学意义的研究,开启了用中药复方原理设计联合治疗方案的范例,势必引起学界的极大关注。国家新药筛选中心王明伟教授认为,能够开展复方黄黛片分子机理的研究,是由于有合适的物质基础,包括纯化的有效化合物、细胞模型与动物模型等,而对学科发展动态的掌握是另一个必要条件,这一研究必将激起学术界用现代研究手段探究传统医学奥秘的热潮。陈竺院士表示,我国有很多类似的复方,在确定其临床疗效的基础上开展机理研究,不仅有利于中医的现代化、国际化,还可以为优化方药配伍提供依据,因此希望更多优秀的研究小组加入。值得指出的是,保留自身精华,吸纳当代科技成果,与西医汇聚发展,是中医现代化的可行之路。我们既要反对固步自封的静止论,也要反对全盘西化。

  编者按:疾病治疗方案的设计是一门艺术。该项研究成果,运用生物化学研究方法,不仅对于在分子水平阐明中医复方黄黛片治疗白血病的多成分和多靶点的作用机理具有重大意义,而且为开启用中药复方原理设计联合治疗方案提供了成功的范例。近年来西医逐渐认识到联合治疗方法的益处,而中医通过其近10万种复方倡导联合疗法已有2500年的历史。中医复方常包括君、臣、佐、使4种成分,其中“君药”是针对主病、主证起主要治疗作用;“臣药”是协助“君药”或针对兼病、兼证发挥治疗作用;“佐药”可协助“君药”治疗兼证,或消减“君药”烈性、毒性;“使药”则具有引导各药到达病所或调和各药的作用。中药复方虽在临床实践中取得一定疗效,但大多数复方的有效成分尚不明了,作用机理也不清楚,推广应用因此受到限制。同时深奥的方药配伍原则难以被西医接受,现代生物医学的主流对中医药的关注也很有限。故利用现代研究手段探究中医理论与方药应用原则,是促进中医创新发展并实现现代化、国际化的迫切需要。以复方黄黛片等为代表的一大批中药复方,疗效确切而价格低廉。因此,大力开展中药复方及其作用机理的研究,并在实践中加以推广应用,无疑将为人类健康做出巨大贡献。
 

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